套细胞淋巴瘤怎么治？（第三篇：先靶向后化疗，套淋治疗的逆向突破）

第一个：WINDOW-1研究

这个研究简直是颠覆传统，另辟蹊径。为什么这么说？

以前咱们不都是，上来先化疗嘛，然后复发了，进展了，咱们再靶向药，你看NCCN指南，二线治疗也才基本上是靶向药。一线除了Triangle研究以外，全部都是化疗。

而这个Window-1就是反其道而行之，先靶向，然后再化疗。

其理念是，先用靶向药压的差不多了，病人也没什么痛苦，然后最后再用化疗，把根儿给他除了。

这样一来，化疗的疗程也不用打那么多，有的4个就行。

这个研究的数据一出，整个淋巴瘤治疗界，一片哗然。我们来看：

试验一共招募131名患者，都是年轻人，年龄跨度是49-60岁。但是这个图比较复杂，我来解释一下。

这个方案，分成了两个阶段（绿色的是A阶段和橙色的是B阶段），A是靶向，B是化疗，所以就是“先靶后化”。

总体流程：

1. IR（伊布替尼+美罗华）先治疗2个疗程（伊布替尼+美罗华），然后就评估。
2. 如果CR（完全缓解）了，则立刻进入到B阶段，即强化疗（R-HCVAD）打4个。
3. 如果没有CR，是PR（部分缓解）/SD（没进展没缓解），则继续IR，最多再来10个疗程，期间每2个疗程进行评估。
4. 若中途CR了，则立刻进入B阶段，即强化疗（R-HCVAD）打4个。
5. 若一直没有CR，那总计IRx12个疗程结束后，强制进入B阶段。但这个时候，强化疗（R-HCVAD）最多打8个。如果在这8个疗程中，CR了，则后面的疗程就相应减少。
6. 若在强化疗的B阶段期间，肿瘤无变化甚至还进展了，则患者出组。
7. 治疗完成后，不移植，也不维持。回家该干啥干啥。

这么复杂的一个设计，大家猜猜看效果怎么样：

我们分阶段来评估，

A阶段（伊布替尼+利妥昔单抗）结束时：

1. 总体有效率=98%，CR率=88%，也就是所有人治疗都有效，都出现了缓解，其中完全缓解的高达88%，部分缓解的10%，是不是很厉害。中位至CR时间为5个月，也就是有一半的人5个月就完全缓解了。

2. 那么，问题来了，这么好的数据，依然有人不能CR，是谁？为啥他们不能CR，这个试验给出了结论，他们把TP53突变的，和没有突变的，分开分析了一下。结果发现：

   1. TP53没有突变，CR率为91%
   2. TP53突变了，CR率为55%

所以有TP53突变的，接近一半，都CR不了。

B阶段（强化疗R-HCVAD）后，ORR（总体有效率）依然高达90%，其中CR为89%，中位治疗=4个疗程

中位随访42个月，中位PFS和OS均未达到（未达到是好事儿，说明复发和死亡的人数，连一半都还没到呢）。

那么3年PFS和OS率分别为79%和95%，也就是3年有79%的人不会复发，21%的人复发。

5年PFS和OS率分别为67%和95%，也就是5年有67%的人不会复发，33%的人复发。

5年后，95%的患者都继续存活。

数据太漂亮了，什么概念，就是只要用这个方案，基本都有效，不能完全缓解的也只有10%多一丢丢，其他都是完全缓解，多牛啊。。。

但是，这个试验，后面柳叶刀发表评论说：存在一定的局限性。哦？怎么个局限了，局限在从刚开始的患者招募上，就有了倾向性。什么倾向？低危的患者很多，按照sMIPI来评分，80%属于低危，12%中危，高危的只有8%。

所以，这个研究最后得出了一个结论，就是：

基于本研究，作者认为中/低危套细胞淋巴瘤患者，更适合一线无化疗策略。

这为特定的新诊断的套细胞淋巴瘤患者，未来减少化疗奠定了基础。

注意：研究最后给出一个警告，如果你属于高危亚组（母细胞样或多形性套细胞淋巴瘤、TP53突变、复杂染色体核型、诱导后未CR和Ki-67≥30%的)，那么你的进展风险仍然较高，该方案可能还是存在不足。

第二个：WINDOW-2研究

前面讲了Window-1研究，数据那么好。。。研究者们就在想，那我能不能再搞个数据更好的，于是乎，就有了这个Window-2研究。这一次，他们加入了维奈克拉（维耐托克），来看看是否能够达到绝佳的治疗效果。

大家来看：

本研究纳入50例患者，年龄跨度35-65岁，中位57岁，流程如下：

1. 所有患者，先IR用四个疗程。
2. 然后，所有患者重新评估并分期。从第5疗程开始，加维奈克拉，进行剂量爬坡。
3. 若第12个疗程之前达到CR，将继续接受4个周期IRV，总计16个疗程。然后进入第二阶段。
4. 接下来就有讲究了，会按照患者的基因突变等特征来进行区分。
5. 若为高危患者：即Ki67≥50%，或有TP53、NSD2或NOTCH基因突变，有复杂核型，或del(17p)，或MYC阳性，或最大肿瘤直径>5cm，或母细胞/多形性的均为高危，则第二阶段要继续4个疗程的强化疗（R-HCVAD）。
6. 若为中危患者：即不满足高危或低危特征的，则第二阶段要继续2个疗程的强化疗（R-HCVAD）。
7. 若为低危患者：即Ki67≤30%，最大肿瘤肿块<3cm，低MIPI评分，无高危的特征。则就不进行化疗了，没有第二阶段了，直接结束。这就相当于完全无化疗方案了。

我们来看一下结果：

1. 第一阶段：最佳总缓解率（ORR）为96%，CR率为92%。
2. 第二阶段，最佳总缓解率（ORR）保持为96%，CR率为92%。
3. 第一阶段患者达到最佳缓解的中位疗程数为8个疗程。
4. 中位随访24个月，中位PFS和总生存期（OS）未达到（2年PFS率：92%，2年OS率：90%）。
5. 关键点来了：这个研究中，高或低Ki-67、患者是否存在TP53异常以及不同危险分层的患者之间PFS或OS均无显著性差异。这说明这个方案，很有可能会消除或者部分消除这些危险因素带来的不良预后。
6. 但是，母细胞/多形性的，中位PFS和OS，却显著短于经典型MCL患者。说明这个方案，还是搞不定母细胞/多形性患者。

最后，这个方案也得出一个结论，就是危险分层给予不同强度的化疗，显著提高了所有患者的生存。

这个结论其实很关键，全靶向想的很好，舒服无痛苦，但是生存期，不见得比“靶向+化疗”更长。

这是因为，化疗，打的更深。越深，就越不容易复发，越不容易复发，生存期就越长！

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