套细胞淋巴瘤怎么治？(第五篇：三靶联合，初治复发均适用的纯靶向疗法）

第一个：MCL6研究
这个三靶联合是由“伊布替尼+来那度胺+美罗华”组成。这个方案针对的是复发难治的套细胞淋巴瘤。

还记得第四篇的双靶联合吗？来那度胺可以改善美罗华的ADCC。

那么，在这个基础上，把伊布替尼再加上，会如何呢？我们来看看：

1. 首先，这个研究一共50名复发难治的套淋患者，来自瑞典、挪威、丹麦和芬兰4个北欧国家的10所医院。中位年龄69.5岁。
2. 疗程为28天一个疗程，但是，用药却有一些不同。
3. 第一个不同，是来那度胺，在任何一个疗程里面，来那度胺只服用15mg剂量，时间是21停7。
4. 第二个不同，是美罗华，第一个疗程28天内，美罗华一共打四个，每周一次。第二个疗程不打，第三个疗程再打一次，每单数的疗程打美罗华（相当于每两个28天一次）。
5. 这个方案，来那度胺，只用12个疗程。12个疗程后，变成IR维持，不打任何化疗。

那我们来看看效果：

1. ORR（总体有效率）=88%，CR（完全缓解率）=64%，相当于这个方案有88%的复发难治的患者都有效，64%的患者都可以完全缓解。要知道，这可是复发难治型的患者，都是已经复发过的，要比初治的患者难治很多，但这个数字，已经比一些初治的都要好了。
2. 中位随访40个月后，中位PFS为18个月，中位OS为47个月。
3. 这个方案有个特别的地方，TP53突变的11名患者和没有突变的患者，到达8个月PFS的比率基本一致，一个71%一个72%。但是后面随着时间的推移，发现TP53突变的，中位PFS为13个月，而没有TP53突变的，中位PFS为34个月。看来可以减弱TP53带来的不良预后，但还是不能完全消除。
4. TP53突变的患者，完全缓解率为64%，母细胞/多形性的患者，完全缓解率为62%。所以结合上面的数据来看，对于TP53突变的患者，完全缓解率很高，但就是复发比较快。

总结一下：

1. 这个方案比伊布替尼单药治疗，无论是有效率还是完全缓解率，都要高不少。
2. 有一半的患者，达到了分子级别的MRD阴。
3. 有一些伊布替尼耐药的患者，这个方案依然有效。
4. 对于TP53突变的患者，依然有效（只不过复发相对快一些）。

第二个：BOVen研究

这也是一个三靶联合的方案（泽布替尼+维奈克拉+佳罗华）。

但有一个最特殊的地方，就是这次入组的，全部都是TP53突变的初治套淋患者。

目前入组17例，年龄范围29-79岁，中位年龄68岁。

方案的具体是以28天为一个疗程，总计24个疗程（2年）。那么

1. 前两个疗程，泽布替尼联合佳罗华（奥妥珠单抗），从第3个疗程开始，维奈克拉爬坡吃（剂量从小到大）；
2. 24疗程后，若同时达到CR和MRD阴性，则可停药；
3. 若未达到CR或MRD阳性，则继续泽布替尼联合维奈托克治疗；
4. 若只达到CR或uMRD其中一项，则继续检测MRD，如出现MRD阳性或病情复发，可重启泽布替尼联合维奈克拉治疗。

我们来看疗效：

1. 中位随访仅4个月，ORR（总体有效率）高达86%，CR高达64%。太夸张了，这可全部都是TP53突变的患者。
2. 看下图，第一个患者，79岁男性，经典型MCL，盆腹腔大包块，Ki67 70%，TP53、CARD11和SMARCA4三突变，3疗时肿瘤基本无缓解，7疗时部分缓解，然后12疗时，又进展了。这种基因突变，初始疗效由奥妥珠单抗驱动可能不够，CARD11突变又会造成癌细胞里面的NF-kB通路被打开造成BTK抑制剂耐药，所以这个患者的总体疗效欠佳，可能与BTK抑制剂及BCL-2抑制剂耐药突变相关。
3. 第二名患者发生原因不明的死亡。
4. 在第三个疗程时，所有患者的外周血流式均转为阴性（治疗前全是阳性）。
5. 所有患者在基线时（未经治疗时）外周血流式均为阳性，在三疗时，90%患者转为阴性。中位随访时间4个月，80%患者达到PET-CMR（Lugano标准）。

所以这个方案的结论就是：

BOVen在有TP53突变的未经治疗MCL患者中的耐受性良好，初始的两周期先行治疗（奥妥珠单抗+泽布替尼）具有高度活性，在高危患者中初见疗效。

但目前随访时间有限，期待更长随访的疗效持续数据。

这个方案，说白了，就是在双靶R2（美罗华+来那度胺）的基础上，再加上维奈克拉（Venetoclax）。

我们来看看这个研究：

1. 招募人数=28人，年龄从46-72岁，中位年龄65岁。包含4个母细胞，2个多型性高危患者。
2. 28天为一个疗程。来那度胺吃20mg，每疗程21停7。
3. 美罗华第一个疗程每周1次，随后每个偶数疗程一次。
4. 维奈克拉第一个疗程的第8天开始剂量递增，并在4周内达到每日400mg。
5. 12个月后进入维持阶段，来那度胺减量至10mg或诱导期剂量的一半，持续24个月，美罗华每8周1次，持续36个月、维奈克拉至少要有12个月的治疗。
6. 没有患者接受移植。

我们来看看结果：

1. 中位随访时间为27.5个月，ORR（总体有效率）为96%，CR（完全缓解率）为86%。
2. 中位PFS和OS均未达到（意味着27.5个月的时候，复发，死亡的患者均未到一半）。
3. 预计2年的PFS为89%，OS为92%。
4. 86%的患者在二代测序下MRD阴，其中57%的患者3个月就MRD阴了，75%的患者6个月就MRD阴了。

数据不错，那我们再把TP53突变的患者拿出来看看，这个三靶方案，能否克服TP53突变带来的不良预后：

1. TP53突变的，ORR（总体有效率）为80%，CR（完全缓解率）为60%。
2. TP53没有突变的，ORR（总体有效率）为100%，CR（完全缓解率）为91%。

显而易见了，TP53突变的数据明显差于TP53没有突变的，也就是这个方案，不能改善TP53突变带来的不良预后，另外我们也看到PFS也有明显的差异（TP53突变的更差）。

另外，到数据截止日时，有4名患者进展了，全部都有TP53突变。

结论：

毒性安全可控，方案比R2要更好，如果没有TP53突变，则患者可以在不添加任何其他药物的情况下获得持久的反应。

但，貌似，还是搞不定套淋界的大魔王，TP53突变！

参考文献链接：
https://ashpublications.org/blood/article/128/22/148/91459/Ibrutinib-Lenalidomide-Rituximab-in-Patients-with
https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/36/471765/Ibrutinib-Lenalidomide-Rituximab-in-Patients-with
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006497118712299
https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/3540/479698/Preliminary-Safety-and-Efficacy-from-a-Multicenter
https://www.thelancet.com/journals/lanhae/article/PIIS2352-3026(21)00307-0/fulltext
https://ashpublications.org/bloodadvances/article/7/16/4518/495202/Adding-venetoclax-to-lenalidomide-and-rituximab-is
https://news.medlive.cn/all/info-progress/show-178933_112.html
https://ashpublications.org/bloodadvances/article/7/16/4518/495202/Adding-venetoclax-to-lenalidomide-and-rituximab-is

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